圖1. N-吡啶鹽參與的EDA復(fù)合物在有機(jī)合成中的應(yīng)用
中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所馬小鋒課題組一直致力于溫和條件下雜環(huán)化合物的合成與轉(zhuǎn)化方面的研究（Nat. Commun., 2020, 11, 914; Org. Lett., 2022, 24, 1454）。近期，該課題組發(fā)展了3-位具有供電子基修飾的N-氨基吡啶鹽與極性不飽和化合物在堿作用下，分別發(fā)生[3+2]環(huán)合反應(yīng)以及Aza-Michael反應(yīng)，形成富電性的共軛二烯胺中間體與缺電性的N-胺基吡啶鹽類中間體，兩者組成EDA復(fù)合物，繼而在光照下引發(fā)N-N鍵斷裂、N-遷移重排、芳構(gòu)化串聯(lián)過(guò)程，高效、高區(qū)位選擇性地實(shí)現(xiàn)了吡啶C-2、C-3位雙官能團(tuán)化修飾方法（圖1E）。該方法首次利用廉價(jià)易得的N-氨基吡啶鹽與極性不飽和化合物得到了結(jié)構(gòu)多樣的4-氮雜吲哚啉，克服了以前僅能通過(guò)構(gòu)建復(fù)雜吡啶前體繼而在相對(duì)劇烈或者重金屬催化下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建此類結(jié)構(gòu)的弊端。并且，此反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室常規(guī)熒光燈、LED白光或日光照射下均能以較高收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，進(jìn)一步展示了此反應(yīng)的實(shí)用價(jià)值。此外，該方法不僅可以在克級(jí)規(guī)模制備4-氮雜吲哚啉類化合物，而且可以對(duì)一系列藥物或天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。
圖2. 底物普適性研究
為進(jìn)一步證明此方法的普適性，作者在最優(yōu)條件下考察了底物的適用范圍（圖2）。研究表明，此反應(yīng)對(duì)氰基、酯、砜、磺酰胺、鹵素、烯烴等官能團(tuán)均表現(xiàn)出較好的耐受性，以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到4-氮雜吲哚啉類化合物42個(gè)。其中，化合物4b的結(jié)構(gòu)得到了晶體驗(yàn)證。
為進(jìn)一步考察此方法區(qū)位選擇性優(yōu)勢(shì)，作者設(shè)計(jì)了具有占位基團(tuán)的N-氨基吡啶鹽8與極性不飽和化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，均以中等以上收率得到具有相反區(qū)位選擇性的4-氮雜吲哚啉分子12個(gè)（圖3）。其中，將9a與9c利用Ts保護(hù)后，成功得到了相應(yīng)晶體，進(jìn)一步確證了此類產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
圖3. 底物普適性研究
為了對(duì)反應(yīng)歷程有更加深刻的理解，作者設(shè)計(jì)了一系列控制實(shí)驗(yàn)，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖4）。最后，作者還通過(guò)密度泛函理論計(jì)算考察了此機(jī)理的能量水平，進(jìn)一步驗(yàn)證了提出機(jī)理的合理性。
圖4. 反應(yīng)機(jī)理研究
該研究以“Electron-donor-acceptor complex between two intermediates enables a N-N bond cleavage cascade process to access 2,3-difunctionalized pyridines”發(fā)表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D3GC04425D）。中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所馬小鋒研究員為本文的通訊作者，特別研究助理劉亞洲為文章第一作者，南方科技大學(xué)陳宇（理論計(jì)算部分）為共同第一作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金（22001246）、中科院戰(zhàn)略生物資源計(jì)劃（KFJ-BRP-008）、四川省科學(xué)基金（2022JDRC0132, 2022ZYD0047）支持。