近日，成都生物研究所王飛課題組在國際權威學術期刊Advanced Science（影響因子14.3，《期刊分區(qū)表》一區(qū)TOP期刊）上發(fā)表題為“Calcium Channel Blocker Lacidipine Promotes Anti-Tumor Immunity by Reprogramming Tryptophan Metabolism”的研究論文，首次報道了抗高血壓藥物拉西地平同時靶向鈣離子通道（CaV1.2/1.3）和吲哚胺-2,3-雙加氧酶1（IDO1）調控色氨酸代謝重編程促進腫瘤免疫治療的新機制，為三陰性乳腺癌（TNBC）的治療提供了新的研究思路和臨床前證據(jù)。該文同時作為亮點文章，被Wiley雜志社旗下的國際科研新聞傳播平臺Advanced Science News以“Blood pressure drug shown to treat triple-negative breast cancer in mice”為題進行了專門新聞采訪報道。
高血壓和癌癥的發(fā)生共享多條生物學途徑，包括鈣離子通道、氧化應激及慢性炎癥反應。電壓門控鈣通道（VGCCs）在高血壓中通過促進血管收縮導致血壓升高，而在癌癥中異常調控的鈣通道則驅動腫瘤細胞增殖、遷移及免疫逃逸。氧化應激和慢性炎癥在兩者中均引發(fā)血管損傷，進一步惡化腫瘤微環(huán)境。高血壓通過促進血管重塑和血管生成，可能加速腫瘤的生長與轉移。因此，高血壓不僅是心血管疾病的重要風險因素，也可能在癌癥的發(fā)生與發(fā)展中起到推動作用。另外，在癌癥治療過程中，高血壓尤為常見，且與多種治療方法密切相關。研究表明，約30%-40%的癌癥患者在接受化療或靶向治療后會發(fā)生高血壓，尤其是抗VEGF療法（如貝伐單抗、索拉非尼）引起的高血壓發(fā)生率可高達40%-50%。因此，高血壓不僅是癌癥發(fā)生和發(fā)展的一個危險因素，還可能影響癌癥的治療效果，降低患者的生存質量，但是目前尚不清楚不同類型降壓藥物在癌癥治療中是否可以實現(xiàn)優(yōu)化治療效果、減少治療相關副作用。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在不斷上升。其中，三陰性乳腺癌（TNBC，Triple-Negative Breast Cancer）是一種最致命的乳腺癌亞型，占所有乳腺癌病理類型的10%-20.8%，具有侵襲性強、易轉移、難治療，預后極差等特點。由于缺乏人類表皮生長因子受體2（HER2）、雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），使得TNBC無法通過傳統(tǒng)的激素療法或HER2靶向治療進行干預，因此治療選擇受到極大限制。目前針對三陰性乳腺癌缺乏明確有效的治療手段，暫無獲批的靶向藥物，化療是主要的治療手段，然而，由于TNBC的高度異質性，耐藥性和嚴重副作用，只有約20%的患者有很好的化療效果，患者的平均總生存期（OS）僅為12至18個月，生存獲益有限，治療策略急需改進?？紤]到腫瘤免疫監(jiān)視對癌癥預防的重要性以及三陰性乳腺癌的高免疫原性，免疫療法正成為治療三陰性乳腺癌的一種前景廣闊的創(chuàng)新療法。但目前FDA和歐盟僅批準阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于PD-L1陽性三陰性乳腺癌的治療，尚缺乏對PD-L1陰性或既往接受過PD-1/L1治療患者的治療方式。因此，迫切需要開發(fā)新的治療策略，尤其是能夠將免疫“冷”腫瘤轉化為免疫“熱”腫瘤的治療方法，以增強抗腫瘤免疫反應，提高治療效果。色氨酸代謝在腫瘤免疫中起著至關重要的作用，主要通過吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）途徑實現(xiàn)。腫瘤細胞通常增加IDO和TDO等酶的表達，導致色氨酸轉化為犬尿氨酸的速度加快。這些酶的高活性導致腫瘤微環(huán)境中色氨酸的局部耗竭和犬尿氨酸水平的增加。一方面色氨酸缺乏會阻礙效應T細胞的增殖和功能，從而削弱人體免疫系統(tǒng)對癌細胞的免疫反應。另一方面犬尿氨酸及其代謝物也會通過促進免疫抑制的調節(jié)性T細胞（Tregs）和骨髓來源抑制性細胞（MDSCs）的積聚，增強免疫耐受，促使腫瘤逃避免疫監(jiān)視。因此，IDO作為癌癥免疫治療的潛在靶點，開發(fā)其新型抑制劑將可能通過調控腫瘤微環(huán)境中的色氨酸代謝恢復局部免疫反應、解除免疫抑制，從而增強腫瘤免疫治療的療效。
拉西地平（Lacidipine）是一種二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（CCBs），常用于治療高血壓，通過抑制L型鈣通道（CaV1.2/1.3）來降低血壓，具有較長半衰期和較小副作用。王飛研究員團隊通過研究發(fā)現(xiàn)拉西地平是一種IDO1的雙功能調節(jié)劑，不僅能夠直接抑制IDO1的酶活性，還通過靶向鈣離子通道阻斷鈣依賴的Pyk2-JAK1-calmodulin復合物的形成，進一步抑制JAK/STAT及NF-κB信號通路介導的IDO1轉錄激活。拉西地平通過調控色氨酸代謝重編程有效減少了犬尿氨酸的積累，同時保持細胞內總NAD+的水平穩(wěn)定，從而顯著增強CD45+CD8+效應T細胞的活性并削弱了CD4+CD25+Foxp3+Tregs的免疫抑制能力，將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。此外，在小鼠乳腺癌腫瘤免疫模型中，與化療藥物順鉑或多柔比星單獨使用相比，聯(lián)合使用拉西地平表現(xiàn)出更優(yōu)異的抗乳腺癌和腫瘤免疫調節(jié)作用。進一步通過分析136例乳腺癌臨床組織標本，發(fā)現(xiàn)與癌旁正常組織相比，腫瘤組織中IDO1的表達量顯著升高，且與Pyk2的磷酸化水平呈正相關，表明IDO在乳腺腫瘤組織中的表達量可能是拉西地平治療TNBC的一個潛在生物標志物。該研究首次揭示了鈣通道在IDO1介導的色氨酸代謝過程中對腫瘤免疫的新功能，從而為TNBC的一線治療提供了一種即時可用的免疫治療新策略。以拉西地平為代表的CCBs作為目前臨床主要使用的降壓藥，該研究不僅為伴發(fā)高血壓的腫瘤患者提供全新的治療策略，也為聯(lián)合化療開展三陰性乳腺癌及其他難治性腫瘤的治療提供了新的理論依據(jù)和臨床應用前景。
王飛研究員為本論文的通訊作者；成都生物所博士后盛鈺雯為第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略生物資源計劃、四川省自然科學基金和中國科學院成都生物研究所攻關團隊項目等的支持。
圖.?拉西地平作用機制示意圖
該論文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202409310